口腔器官：重新认识口腔整体及其对健康老龄化的影响

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本文内容基于《老龄化研究评论》(Ageing Research Reviews)2024年5月29日发表的综述文章《口腔器官：将口腔视为整体，实现健康老龄化的生理学方法》

重点提示：

• 研究者提出全新视角，将口腔视为一个整体器官，而非分散功能的集合
• 口腔是身体与外界环境之间的关键界面，被描述为弹性生态系统
• 提出SIM（结构/支持系统、免疫系统、代谢系统）模型来理解口腔老化过程
• 口腔健康可能是全身健康状况的早期指标和干预点
  
  

一、引言：为何需要全新的口腔生理学视角

传统上，口腔常被视为多种结构的简单组合，每个部分各司其职，浸泡在微生物生态系统中。这种还原论的方法忽略了口腔结构之间的复杂互动，限制了我们对口腔生物系统及其与全身关系的理解。因此，缺乏对口腔生理学的整体视角。

法国生理学家克劳德·伯纳德(Claude Bernard)曾定义生物体为一个整体，其反馈环路确保内环境的稳定性。本文提出了全新的口腔生理学概念，通过重新定义并全面检视口腔及其多方面功能，旨在全面理解口腔生态系统及其与外部环境和整个生物体的互动。通过整合老年生理学概念，研究者提供了关于年龄相关变化的新见解，阐明了口腔内部以及整个生物体中发生的变化。

二、传统视角下的口腔活动

从解剖学角度，口腔是从前方唇部延伸到后方口咽的空间，侧面由脸颊限制，上部由腭部限制，下部由口底限制。口腔包含多种结构，如牙齿、牙支持组织（包括牙龈）和舌头、脸颊、嘴唇和硬/软腭的特化粘膜。口腔环境湿润，浸泡在唾液和从牙龈沟流出的液体中。

传统上，口腔活动被认为包括运动、分泌、感觉和免疫功能：

1. 运动活动

精细的神经肌肉控制使咀嚼、吞咽、通气和发音成为可能。咀嚼和吞咽涉及牙齿、肌肉、颌骨和颞下颌关节的协调活动，以支持咬合、抓取、捕获和从外部环境提取元素。运动活动很大程度上依赖于唾液，唾液在食团形成和运输中起着关键作用。

2. 唾液分泌活动

人类在睡眠时每小时约吞咽唾液三次，醒着时每分钟一次，进食时更频繁。唾液是一种稀释的水溶液，含有无机和有机成分，对消化（唾液淀粉酶和脂肪酶、食物团形成）、口腔组织润滑和口腔代谢调节至关重要。唾液在免疫调节中发挥重要作用，产生免疫球蛋白、黏蛋白、组氨等抗菌因子。唾液成分，特别是抗菌因素，对微生物群施加显著选择压力。

3. 通气活动

通气是为生物体提供氧气的重要反射，是呼吸的第一个事件，是吸气和呼气的结果，允许气体从大气空气通过鼻子和口腔传输到肺部，反之亦然。通气通过确保氧气供应以支持整个身体的最佳功能，在能量代谢中也起着关键作用。

4. 发音活动

发音使个体能与外部环境互动，起着基本的社交功能。它是口咽、声带、喉部、面部肌肉、咀嚼肌肉、鼻子和口腔(包括牙齿)以及鼻旁窦协调活动的结果。流畅语言中，这代表每秒超过500次肌肉调整。

5. 感觉活动

主要包括味觉、本体感觉和温度控制。味觉感知涉及从味蕾传输感觉信息。在大脑中，感觉信息与其他感觉输入(如气味和质地)整合，创造整体风味感知。口腔本体感觉是指与口腔结构相对位置、运动和方向相关的感觉信息和意识。口腔温度控制涉及多种机制，包括口腔粘膜中的温度敏感受体、唾液产生、血流调节和呼吸功能。

6. 免疫活动

从环境捕获信息不仅是感觉活动的责任，因为口腔是整个免疫系统首先接触的场所。共生微生物、咀嚼造成的持续损伤、空气携带的抗原和食物都在进入胃肠道和呼吸道之前首先在口腔中遇到。因此，口腔以强烈的免疫活动为特征，以维持口腔组织完整性。口腔免疫系统表现出罕见的能力，在进行有效的免疫监视的同时，在不产生过度炎症反应的情况下，对共生菌和无害抗原保持耐受性。

三、口腔器官：身体中的界面和弹性生态系统

口腔不仅是不同功能的简单集合，而是一个执行特定且相互关联的结构、免疫和代谢活动的复杂结构。口腔运动活动的动态固有地受到感觉和免疫活动的影响，反之亦然。这种错综复杂的相互作用表明，口腔生理学单一方面的任何改变必然会在整个口腔系统中产生影响。

例如，唾液分泌减少可导致口腔内免疫和代谢改变，以及咀嚼、吞咽、味觉和言语的变化。口腔免疫系统的变化可能导致菌群失调，主要导致龋齿和牙周疾病，进而导致咬合变化、发音改变和咀嚼障碍。此外，由于声音的精确发音需要舌头、嘴唇、腭、脸颊和牙齿之间的精确协调，出现咬合或吞咽障碍的患者经常经历声音质量和发音的变化。

结构、免疫和代谢活动的相互作用使口腔能够履行特定功能：感知和与环境通信，捕获和处理环境元素，以确保它们安全地进入生物体。所有这些观察结果使我们可以将口腔定义为一个器官，因为器官是在多细胞生物体中共同工作以执行特定生理功能的不同组织组合。

口腔：从外部环境界面到内外环境之间的界相器官

口腔作为外部环境与整个身体之间的关键连接区域。虽然"界面"一词已经被用来描述口腔，定义为两个空间或物质两部分之间的严格边界，而"界相"在材料科学中指的是两个不同相位或材料之间具有特定性质的渐变过渡区域。因此，口腔符合"界相"的定义：它不仅是一个简单的屏障或边界，还是外部和内部环境之间的交换和转化区域。

1. 口腔：对机体教育至关重要的首次接触器官

作为主要的首次接触位点，口腔从外部环境接收刺激，处理它们，并将处理过的信息发送到整个生物体，有助于其教育。通过口腔，整个系统学会识别、共存，并抵御各种外部刺激。

例如，口腔不断暴露于通过空气、食物和个体间互动的微生物中，这些暴露使口腔免疫系统与微生物多样性相互作用和响应。此外，口腔还在味觉感官的教育和发展中发挥着重要作用（通过通气和与食物和饮料的接触）。味觉作为一种把关者，影响适合个体生存、维护和最佳功能的食物选择。它还起到防御摄入有害物质的作用，帮助预防过度进食，对个体有深远的心理影响。

总体而言，口腔在分析来自周围世界的信号和通过各种通信途径将它们分配到身体相关部位方面发挥着关键作用，以教育和帮助整个生物体"成长"。为应对日常生活压力源，口腔具有显著的能力，可以吸收物理和化学应激（如抗原、微生物、咀嚼、卫生方案等），从干扰中恢复，并适应变化条件，同时保持其核心功能和结构。口腔功能通过持续的口腔结构重塑、持续的免疫警戒和代谢灵活性来维持，以便对系统变化作出迅速反应。对恒定刺激作出反应并回到平衡状态的能力使口腔成为一个弹性系统。

2. 作为界相的口腔是生物弹性生态系统

将口腔视为界相涉及承认空间异质性，这不仅受外部压力影响，还受口腔内固有活动的影响。因此，下一步是通过将口腔视为界相生态系统来巩固这些概念。通常，生态系统一词仅限于微生物方面，但在提到口腔时，应在更具扩展性和综合性的背景下理解它。

像生态系统一样，口腔可以被视为共同运作的互动细胞及其化学/物理环境的生物群落，作为一个单元，在响应扰动时保持时间稳定性。口腔原核和真核细胞群通过其储备（如分化和繁殖能力、细胞选择、免疫防御、能量代谢）来应对来自外部和内部环境的日常压力。

生态系统时间稳定性和鲁棒性的形态各异，包括可用储备的程度、物种丰富度和多样性（生物多样性对生态系统稳定至关重要）。此外，扰动的特征有助于定义生态系统的恢复能力。口腔生态系统越失去灵活性，表现出储备或生物多样性减少，就越无法有效应对压力和维持平衡。当口腔生态系统无法应对日益增加的变化时，它会突然从一种状态转变为另一种状态（临界点）。新状态通常比它所取代的生态系统生物多样性更少，生产力更低。

口腔不同生态位的平衡是大量相互关联因素的结果，包括不同口腔结构的异质性、资源多样性（如氧气、营养物质）、外部和内部压力（机械、免疫、代谢）和生物行为者（如免疫、间充质细胞、微生物）。此外，为维持全球和动态平衡，口腔生态位通过化学和机械信号相互连接。根据这种定义，整个身体可以被视为元生态系统。元生态系统指通过能量、物质和生物体流动相互连接的生态系统集合。任何生态系统的改变都将导致整个生态系统的改变，鉴于所涉及的相互关系。显然，口腔生态系统的任何改变都会影响其他口腔外生态系统，触发恢复各自平衡的机制。同样，发生在口腔外生态系统中的任何扰动将不可避免地对口腔环境产生影响。因此，口腔可以被视为生物体动态平衡的可访问镜像。

口腔与口腔外双向互动经常通过口腔微生物群失调在不同传染/炎症疾病中的作用记录。实际上，口腔微生物群在病理生理学中起着关键作用，共生、共生细菌群落转变为病原性状态，系统性细菌或细菌副产品传播的风险增加。这种传播可能触发慢性、低度的局部和系统性炎症反应，可能增加心肌梗死和冠心病等慢性炎症性疾病风险，2型糖尿病等代谢性疾病，不良妊娠结局，动脉粥样硬化，肺炎，炎症性肠病，类风湿性关节炎和胃肠癌。

然而，口腔器官功能障碍的系统性影响不仅限于感染/免疫机制。牙齿咬合可能通过影响咀嚼和姿势肌肉的肌张力来影响身体姿势：肌肉骨骼系统通过筋膜网络相互连接，以支持功能连续性，维持组织完整性（即生物张力完整性）。此外，许多系统性改变如免疫缺陷障碍和营养缺乏可能在口腔中可见。始发口腔疾病也可能影响全身健康。

由于对大量多样性的压力源持续和系统性暴露，口腔生态系统的变化可能作为整个生物体内发生变化的指标甚至前兆。证据表明，口腔组织可以作为身体任何部位组织行为的生物学模型。作为推论，针对口腔生态系统的干预可能允许纠正或预防口腔外生态系统内的不平衡或功能障碍。

将口腔视为整个生物体不可分割的一部分，与其周围环境密切相关的整体视角，符合老年生理学范式。这种方法促进了对口腔老化过程与影响全身老化的更广泛生物和生理因素之间相互连接的综合理解。

四、进化变化与老化

老化可以被描述为时间对生物体的累积效应，这是一个在整个生命中内部和外部因素相互作用的结果。老化的特征是生理完整性的渐进性丧失，导致功能受损和对疾病和死亡的脆弱性增加。这种恶化是主要人类病理学的首要风险因素。口腔功能作为身体功能的一部分，受到老化的影响，这是组织和结构修改的结果。

随着个体年龄增长，他们的感官感知减弱，从而影响味觉敏感性和咀嚼效率。老年人可能需要更高的糖浓度来感知甜味，从而增加龋齿风险。此外，与年龄相关的咀嚼和吞咽能力下降，加上免疫反应减弱，增加了吸入性肺炎的易感性，特别是当食物颗粒和牙菌斑无意中进入气道时。老年个体灵巧性和肌肉协调性的挑战经常改变适当的口腔卫生维护，增加了患口腔疾病或使其恶化的风险。老年人常见的口腔健康挑战可能因各种健康状况而处方的广泛药物而加剧。例如，口干症或口干，许多医疗药物的普遍副作用，可能显著损害言语和咀嚼。此外，唾液分泌减少对可移动假牙的功能性有负面影响，导致口腔不适和并发症。

1. 关于老化研究和疗法的当前概念：老化科学标志或内在能力？

近年来，几个分子标志被确定为老化的关键驱动因素，包括基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、基因表达全球减少和细胞间通信改变。理想情况下，每个标志应满足三个标准：(i)在正常老化过程中表现出来；(ii)实验性加剧应该加速老化；(iii)其逆转应延缓老化对组织的后果，从而增加健康寿命。

已报告了与不同口腔状况（如牙周疾病、口腔癌和口干症）相关的老化口腔标志。目前正在检查的大多数生物标志与年龄相关疾病相关，而不是与健康老化过程相关。此外，老化标志主要关注分子和细胞水平，而不是整个生物体水平的综合和整体生理学视野。因此，它们只能部分描述老化过程，特别是生理老化。此外，老年科学的基本概念将老化解释为对慢性疾病易感性的主要驱动因素，从而保持老化的病理学聚焦视角。

世界卫生组织在2015年的《世界老龄化报告》中引入了内在能力(IC)的概念，关注人们随着年龄增长的功能，具有"非疾病中心"的观点。IC可以定义为个体在其生命中任何时点可以利用的所有身体和心理能力的综合体。因此，老化可以被视为个体与其生活环境之间重复互动的结果，导致适应性IC变化。已确定五个关键子领域作为IC的一部分，每个子领域反映多种生理功能：运动、认知、感觉、心理和横向领域"活力"。作为生物体的组成元素，口腔生理学完全符合IC的概念，口腔老化变化可以影响每个IC子领域。例如，口腔健康受损会影响自尊、社交互动和抑郁（心理子领域）；老化对本体感觉和味觉的变化直接影响感觉方面；慢性口腔年龄相关炎症性疾病（如牙周炎）可能与阿尔茨海默病等脑部退行性疾病相关（认知力）；神经肌肉和唾液变化导致咀嚼周期效率降低和时间延长（运动能力）。此外，口腔健康受损会影响饮食习惯、营养、睡眠、心理状态和社会关系。

在这种背景下，研究者介绍了一种突破性的老年生理学视角，关注口腔器官的老化过程，提倡更全面地理解老化现象。

2. 口腔老年生理学

将口腔器官视为整个身体元生态系统内的生态系统，与环境相互作用，强调口腔作为整体健康的行动者和反映者的角色。生物体水平的变化不可避免地影响口腔生态系统的平衡，反之亦然，口腔生态系统的变化会对整个身体产生影响。由于老化是生物体与其周围环境之间动态相互作用的结果，口腔器官与环境的特权关系使其成为调查的关键要素，以确定口腔生态系统中生物老化的早期指标。

关于老化概念的新假设基于负责组织健康的生理机制适应随时间累积的刺激（或压力源）的能力。整个生物体早期和持续受到挑战（外部和内部扰动），生理学习机制在追求恒定稳定性以维持功能的过程中建立起来。个体对其一生中压力源的反应取决于其基础特征和储备：只要储备能面对挑战，个体就被定义为健壮的（其生理功能正常）。一旦储备开始减少，生理功能就会发生改变，个体可以被定义为前虚弱或，当储备完全耗尽时，虚弱，虚弱导致暴露于压力源时不良结果的脆弱性增加。健康老化只要组织能够维持局部平衡状态以维持特定功能，就能得到保证。

解释为何个体在其生命的某个时点会产生与年龄相关的病理学的一种方式是考虑他/她已耗尽他/她的储备，例如，适当地对重复请求以适当时机做出反应的能力。这种视角，放弃古典的病理学器官中心感知，拥抱新的整体老年生理学视角，可以轻松应用于口腔：口腔早期和持续受到挑战，自牙齿萌出以来就建立了生理学习机制，以维持口腔功能。随着时间的推移，储备的耗尽，生物多样性的减少和口腔生态系统内的逐渐专业化导致其应对日常挑战的能力显著减弱。这为临界点创造了条件，创造了一个恶性循环，推动口腔生态系统远离其原始状态，减少其抵抗侵略的能力。因此，日常生活压力源、磨损和撕裂最初导致亚临床口腔功能变化（如牙龈改变），随后导致明显可见的修改（如牙周炎）。这种新的整体视角的特点是存在一些横向和共享成分，可能驱动和解释老化轨迹。

3. SIM范式在老化研究中的多尺度应用

健康功能的实现和维持归功于三个横向身体元素之间的优化关系：结构/支持区间(S)、免疫/炎症系统(I)和代谢(M)，因此缩写为SIM。支持/结构区间似乎是组织架构和修复的源头和驱动者；免疫/炎症系统是修复信号的行动者，理解和捍卫生物体完整性免受伤害；代谢为生物体健康功能提供能量。由于SIM元素强烈相互关联，必须将它们视为监测健康功能的关键"实体"。口腔生态系统，像所有生物体的生态系统一样，因此可以从SIM三元组的角度考虑，这三个组件在所有水平共存和协同作用，无论是在生物体水平、口腔器官、子生态系统/组织（如唾液、牙周组织）甚至是口腔细胞水平。

唾液与SIM的关系：唾液通过为口腔提供润滑，促进组织健康，确保适当功能，有助于维持口腔结构(S)。此外，唾液矿物成分在牙齿表面再矿化中起着关键作用。此外，唾液包含各种成分 - 如溶菌酶、乳铁蛋白、防御素以及免疫球蛋白 - 这些成分有助于口腔免疫系统的功能(I)，帮助保护口腔免受有害微生物侵害，维持口腔健康。此外，唾液还包含属于先天免疫系统的补体系统。除了与免疫相关的功能外，唾液还通过缓冲作用在口腔pH平衡维持中发挥着至关重要的代谢作用(M)。此外，唾液有助于调节钙和磷酸盐水平，口腔温度调节，并促进身体与口腔微生物群之间的代谢交换。

牙周组织与SIM的关系：牙周组织包括牙龈和深部牙周组织，由覆盖牙根的牙骨质、周围骨骼和将它们固定在一起的牙周韧带组成。它执行多种功能，如维持口面复合体的结构完整性，并使咀嚼或吞咽等口腔活动成为可能。通过牙周韧带固定，深部牙周组织保持牙齿在颌骨中，从而构成特定的同骨关节：牙槽式接合。在健康的牙周组织中，牙龈与牙齿界面的裂缝（或牙龈沟）被微生物定植，这些微生物合成产品并共同聚集形成生态斑块或牙周微生物群。因此，牙龈是参与首次抗原接触的口腔部位之一，通过口腔与整个微生物生态系统持续相互作用，也通过牙周强大的血管网络与口腔外组织和器官相互作用。牙周组织的相互依赖性强调深部牙周组织作为"腐败纤维关节结构"(S)的作用，这对支持整个生命过程中的口腔咀嚼生物力学至关重要，在独特的免疫环境(I)中。此外，代谢变化（pH、温度、氧化还原电位等），主要由牙龈微血管化驱动，挑战牙周组织适应口腔生态系统中的变化(M)。

牙周组织经常与牙周细胞因子生物标志物表达变化和牙龈组织氧化应激增加相关，突显口腔健康与系统性炎症、代谢和整体健康之间的复杂关系。严重的牙周炎可导致牙齿活动性和丧失，导致各种负面后果，包括咀嚼困难，通常伴随疼痛。这种不适通常促使个体选择更软的食物，这些食物通常盐、糖和脂肪含量高，从而阻碍平衡、营养丰富的饮食摄入。此外，脓肿和牙周袋中的疼痛和口臭可能伴随牙齿脱落后的言语和发音受损出现。此外，牙周炎的影响超出物理不适，涵盖了与外观和自尊相关的心理担忧。

从病理生理学角度看，牙周健康通过其结构、免疫防御和代谢之间的相互作用得以保存。当牙周SIM不再能够应对日常压力 - 无论是由于其储备的逐渐耗尽还是压力超过牙周组织有效反应能力的增加 - 其三个不同组成部分（S、I和M）之间就会出现不平衡。这导致最初出现亚临床病理学体征，可能演变为临床体征。假设SIM支柱中至少一个的不平衡可能导致牙周疾病的发展和恶化。牙周改变表现出广泛的表现形式，可能取决于哪些SIM组件已被改变以及程度如何。因此，牙周疾病可能不仅仅是缺乏卫生、菌群失调或突然局部炎症反应的结果，而是系统无法有效应对终生压力的结果，这源于结构、免疫和代谢之间平衡的改变。

五、口腔老化与健康老龄化关系

假设SIM支柱中至少一个的不平衡可能导致牙周疾病的发展和恶化。牙周改变表现出广泛的表现形式，可能取决于哪些SIM组件已被改变以及程度如何。因此，牙周疾病可能不仅仅是缺乏卫生、菌群失调或突然局部炎症反应的结果，而是系统无法有效应对终生压力的结果，这源于结构、免疫和代谢之间平衡的改变。因此，牙周组织和牙周炎作为理想模型，可以研究SIM及其年龄相关变化，以更好地理解、预防或逆转与年龄相关的口腔和口腔外疾病。

SIM范式是探索生态系统中众多参与者的新棱镜，可以应用于生物体的所有水平和尺度，形成一种"多尺度模式"的嵌套SIM生态系统。口腔生态系统和口腔老年生理学漂移可以通过分析口腔SIM组件来探索。由于SIM三联体在整个身体中有效，识别口腔中的SIM特征以及其年龄和/或疾病相关变化可能提供关键要素，以理解老化，预防或早期拦截前虚弱或虚弱状态，并实施预防或治疗年龄相关病理学的策略。具体而言，增强对口腔健康随着年龄的演变的理解，以及其病理生理学变化，具有减轻或甚至逆转与资源耗竭和专业化相关过程的潜力。最终目标是保护或恢复口腔和全球生物体的丰富性和生物多样性，使其能够巧妙地应对日常生活压力。最终目标是阻止临界点的出现，或者至少推迟它们的发生。

因此，为了通过口腔器官识别老化轨迹的预测特征，需要随时间测量整合多尺度特性和SIM三个组成部分的变量，同时跟踪和理解它们的平衡过程动态。量身定制的计算方法，纳入所有测量SIM因素之间的互动，将使通过口腔测量生理年龄成为可能，作为发展慢性病的新整合风险因素。

在逆转与年龄相关的慢性口腔状况的治疗角度，解决SIM的相互关联组件将意味着需要在各个方面采取行动。例如，在治疗牙周炎时，仅关注免疫方面或结构方面是不足以实现持久的组织再生。在这种情况下，间充质基质细胞疗法，以其细胞外基质管理、免疫调节和代谢转换方面，作为一种有希望的治疗方法。

六、结论

本文介绍了一种新的口腔生理学方法，旨在突出口腔生态系统与周围环境和整个生物体之间的复杂相互作用。通过整合老年生理学概念，它提供了关于年龄相关变化的新见解，从而改善了对口腔健康在整体福祉中所扮演角色的理解。口腔通常仅被视为特定活动的集合，对其整体的综合分析通常缺失。此外，与周围环境的复杂互动经常被忽视和不充分检查。重新评估口腔作为一个器官和与环境高度相互依存的界相生态系统，突显了其在生物体整体健康和福祉中的关键作用。口腔与其周围环境的复杂互动，常常被低估，引起人们对需要超越其孤立活动的综合分析的关注。

承认口腔是一个动态界相，能够感知环境压力，捕获元素和处理信息，强调其作为随时间监测健康的关键参与者的关键作用。此外，这种新发现的视角与正在出现的老年生理学范式一致，其中口腔与整个身体共享多尺度元素，成为SIM分析和调节的中心枢纽。口腔的战略位置和基本功能使其成为整个生物体早期预防、诊断、治疗甚至逆转老化影响的宝贵目标。此外，口腔组织和分泌物的易于获取为创新调查方法铺平了道路，可以彻底改变传统的健康干预方法，包括检测亚临床年龄相关组织损伤。

本质上，口腔超越了其传统认知，演变成一个动态生态系统，不仅反映生物体的整体健康，还提供了变革性干预的入口。拥抱这种整体视角为新时代的医疗保健铺平了道路，在生物心理社会方法中，口腔可能成为推进老化理解和年龄相关疾病预防以及促进整个生物体福祉和生活质量的焦点。在可预见的未来，口腔检查可能发展成为分析整体健康和早期预防或治疗年龄相关疾病的基本组成部分之一。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.arr.2024.102360